“離開劑量談藥物的毒性或藥物的潛在不良風(fēng)險，是不科學(xué)的。”在接受央廣網(wǎng)記者專訪時，國家成都新藥安全性評價中心主任岑小波表示，對于阿茲夫定片審評報告中提及的“遺傳毒性”和“生殖毒性”，普通患者沒必要過多擔(dān)心。

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阿茲夫定片是我國第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病毒口服核苷類藥物，也是我國首個獲批上市的國產(chǎn)新冠肺炎口服藥物。國家藥品監(jiān)督管理局于2021年7月21日附條件批準(zhǔn)阿茲夫定片治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者，2022年7月25日附條件批準(zhǔn)增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊申請。

1、如何看待審評報告中所提及遺傳毒性、生殖毒性？

2022年6月在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心給出的申請上市技術(shù)審評報告中，在關(guān)于藥物安全性評價中提到，阿茲夫定片“Ames試驗、CHL染色體畸變試驗和體內(nèi)小鼠微核試驗結(jié)果為陽性”。在生殖毒性試驗中，阿茲夫定在試驗中的劑量下，對大鼠、兔胚胎-胎仔發(fā)育都產(chǎn)生影響。

那么，應(yīng)該如何看待審評報告中所提到的遺傳毒性、生殖毒性？岑小波告訴央廣網(wǎng)記者，“從專業(yè)角度來談藥物的安全性，要結(jié)合毒性試驗中的藥物（安全）劑量/給藥途徑和臨床人體藥物暴露量/藥物濃度等因素綜合分析，如果離開這些因素來談藥物的安全性，是不夠科學(xué)的。”

他舉例解釋，比如我們?nèi)粘３缘柠}，在做菜或者煮湯的時候放入適量的話，可以調(diào)味、增加人的食欲，但如果放多了人肯定受不了。這就是劑量的重要性。含鹽的食物吃進嘴中，我們不會感到難受，但如果不小心弄進眼中，對眼睛刺激性就非常大。這表明給藥途徑也很重要。

據(jù)介紹，阿茲夫定審評報告中關(guān)于遺傳毒性、生殖毒性所涉及劑量，是在動物身上進行毒性試驗的安全劑量，和用于臨床人體的治療劑量是兩個不同的概念。在阿茲夫定片Ames試驗中，其安全劑量下的試驗濃度是人體臨床劑量下血藥濃度的近10萬倍。CHL染色體畸變試驗中，生殖毒性實驗安全劑量下的藥物暴露量是臨床治療劑量下暴露量的60多倍，也是一個較高的治療安全窗口。岑小波指出，就臨床而言，阿茲夫定遺傳毒性、生殖毒性具有較大的安全窗口。

2、阿茲夫定片在致癌性方面的風(fēng)險有多大？

致癌性是公眾非常關(guān)心的問題，一般哪些藥物必須做致癌性研究？阿茲夫定片在致癌性方面的風(fēng)險到底有多大？

據(jù)岑小波介紹，需要做致癌性研究的藥物，一般是患者需要長期服用的藥物。比如，治療高血壓、糖尿病的藥物，患者需要長期甚至終生服用，就需要研究藥物的潛在致癌性。而對于短期（如7天以內(nèi)）服用的藥物，如普通感冒藥，一般不去關(guān)注這些藥物的致癌性。此外，如果在藥物非臨床研究中，包括遺傳毒性試驗或一些長周期的毒理學(xué)實驗中，有致癌信號提示或其他同類結(jié)構(gòu)藥物有致癌提示時，盡管該藥不是長周期用藥，會考慮其致癌性風(fēng)險。

國家藥監(jiān)局審評報告中提及，阿茲夫定“致癌性風(fēng)險尚需通過后續(xù)致癌性試驗評價”。報告稱，臨床上擬長期用藥，治療周期超過6個月，目前尚未開展致癌性試驗。根據(jù)ICH S1和M3要求：對于開發(fā)用于治療某些嚴(yán)重疾病的藥物，在批準(zhǔn)上市前可不必進行致癌試驗，但要求在獲準(zhǔn)上市后進行。

對此，岑小波表示，這是遵循國際上的慣例，需權(quán)衡病人的獲益-風(fēng)險比。對于臨床急需的藥物，雖然有些研究還沒結(jié)束，可附條件批準(zhǔn)上市。如治療惡性腫瘤、艾滋病、罕見病等藥物，因為藥物致癌試驗往往需要2~3年時間。這種情況下，附條件批準(zhǔn)藥物上市對于病人尤其臨床急需病人來說，獲益大于風(fēng)險。

“目前阿茲夫定正在開展致癌性試驗。”岑小波透露，阿茲夫定用于治療艾滋病，有人可能會長期甚至終生用藥，有必要開展其致癌性的試驗。

岑小波表示，藥物的毒副作用與用藥劑量直接相關(guān)，阿茲夫定臨床治療劑量下暴露量或藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于非臨床試驗中引起毒副作用的劑量，具有良好的治療安全窗。

關(guān)鍵詞： 阿茲夫定

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