來源：中新經緯 作者：王玉玲

近日，默沙東宣布其PD-1抑制劑Keytruda(帕博利珠單抗，常稱K藥)聯用Lenvima(侖伐替尼/樂伐替尼)的一項III期臨床試驗失敗。

該臨床試驗屬于聯合用藥，被稱為“可樂組合”。中新經緯注意到，中國國內包括君實生物、康方生物等多家藥企也開啟了類似臨床試驗。上述臨床試驗失敗對這些藥企意味著什么？

【資料圖】

試驗數據“反轉”

根據公開資料，這項臨床試驗名稱為LEAP-002，研究的優效性假設為帕博利珠單抗+樂伐替尼治療HCC(即肝細胞癌)患者的療效要優于樂伐替尼單藥。

但據結果，與單獨接受樂伐替尼治療相比，接受帕博利珠單抗+樂伐替尼治療患者的總生存期等臨床數據雖有改善趨勢，但結果不具有統計學顯著改善意義。這樣的結果，和此前公布的臨床試驗數據相比呈現“滑鐵盧”。

2019年，在美國癌癥年會(AACR)上，默沙東曾公布了Ⅰb期臨床試驗結果，“可樂組合”用于治療一線治療晚期不可切除肝細胞癌(uHCC)患者的客觀緩解率為42.3%，無進展生存期達9.7個月。此后，默沙東對臨床數據進行更新，患者中位總生存期達到22個月，遠高于樂伐替尼單藥。根據名為REFLECT的臨床試驗，樂伐替尼單藥客觀緩解率為24%，中位總生存期為13.6個月。

因為突出的數據，“可樂組合”用于一線治療晚期不可切除肝細胞癌患者在2019年7月被美國食品藥品監督管理局(FDA)給予突破性療法認證。

在本次公開III期臨床數據后，默克研究實驗室全球臨床開發副總裁Gregory Lubiniecki博士在公開消息中表示，該聯合臨床開發項目旨在解決一些最具挑戰性的癌癥治療類型(如肝細胞癌)未滿足的需求。“根據我們迄今為止看到的大量證據，我們仍然對這種組合的潛力充滿信心，并將繼續研究其在多種癌癥中的作用。”Lubiniecki說道。

為什么是樂伐替尼？

默沙東之所以以“可樂組合”試水肝細胞癌，一方面源于龐大的患者群體，《肝細胞癌免疫治療中國專家共識(2021版)》寫道，原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤，發病率和死亡率分別位列惡性腫瘤第四位和第二位。肝細胞癌(HCC)占原發性肝癌的85%-90%，初診HCC患者多數為中晚期。

另一方面，目前無論國內外藥企都在推動免疫聯合用藥方案，將PD-1與靶向藥物(例如樂伐替尼)、TACE(經肝動脈化療栓塞術)等局部治療(恒瑞醫藥在開展TACE聯合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼對比單純TACE用于不可切除的肝細胞癌患者的Ⅲ期臨床研究)聯用，以期解決單藥有效性有限問題。

當前，肝細胞癌的一線聯合治療有兩大方案，“T+A”(羅氏的阿替利珠單抗+貝伐珠單抗)和“雙達組合”(信達的信迪利單抗+貝伐珠單抗)均已獲得國家藥監局(NMPA)批準，用于既往未接受過系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌的一線治療。

“可樂組合”則是將靶向藥樂伐替尼與PD-1免疫療法進行聯合。北京腫瘤醫院腫瘤科副主任徐剛在回答患者咨詢時表示，臨床上常將樂伐替尼與PD-1免疫聯合治療，療效比單用效果好，延長患者生存期。樂伐替尼能夠抑制激酶，從而促進抗PD-1的抗腫瘤活性。

國家藥監局截圖

同時，相較于貝伐珠單抗的價格，樂伐替尼價格更低。

2018年9月，樂伐替尼在中國獲批，彼時定價為1.68萬元/盒，每盒30粒，合每粒560元。2020年，樂伐替尼原研藥降價80.7%進入醫保目錄。

此后，根據國家藥監局，國內多家藥企，包括正大天晴、齊魯制藥、先聲藥業、石藥集團等已獲批生產樂伐替尼仿制藥。近期，第七批全國藥品集中采購在南京開標，7家仿制藥企業中標樂伐替尼，平均每粒藥報價18元，先聲藥業報價最低，為96元一盒(30粒4mg)，每粒藥價格為3.2元。

多家藥企開啟臨床試驗

目前，僅針對肝細胞癌適應癥而言，多家藥企正在進行其PD-1與樂伐替尼的聯合試驗，或將進一步打開PD-1的新市場。

據國家藥監局官網，羅氏在開展阿替利珠單抗聯合樂伐替尼或索拉非尼對比單藥治療既往接受“T+A”療法的肝細胞癌患者的隨機、開放性III期研究。

君實生物在開展特瑞普利單抗注射液(JS001)或安慰劑聯合樂伐替尼一線治療晚期肝細胞癌的臨床試驗。

中新經緯注意到，特瑞普利單抗注射液是君實生物的重要單品，但其在2021年全年銷售收入出現下滑。據年報，特瑞普利單抗注射液全年銷售收入為4.12億元，同比下降60%。君實生物表示，國內市場PD-1產品商業化競爭日趨激烈，而特瑞普利單抗僅有小適應癥納入國家醫保目錄，而適用人群較大的適應癥尚未獲批上市。

由此，君實生物正積極推動特瑞普利單抗注射液更多適應癥獲批，6月中旬，君實生物公布了不超過39.69億的募資定增計劃。其中，擬使用募集資金8.6億元投入到特瑞普利單抗后續境內外臨床研發上。

君實生物在后續回復上交所問詢函中亦表示，在抗腫瘤產品研發管線布局中，要以大分子藥物以特瑞普利單抗為中心，輔以小分子藥物，積極探索聯合用藥。

截圖來自君實生物回復函

康方生物在開展卡度尼利單抗注射液(AK104、商品名為開坦尼)單藥或聯合樂伐替尼治療晚期肝細胞癌的臨床試驗。

根據公開資料，卡度尼利注射液于今年6月29日經國家藥監局批準，成為首個獲批上市的國產雙抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4雙抗，適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者的治療。

康方生物對卡度尼利單抗注射液的商業化寄予厚望，一方面，在積極推動卡度尼利拓寬其他癌癥的適應癥商業潛力。另一方面，康方生物已建立了超過500名成員的商業團隊，并將在2022財年擴展至800人。

基石藥業在開展CS1003注射液聯合樂伐替尼對比樂伐替尼單藥治療肝細胞癌的III期研究。

總體來看，一方面，默沙東的折戟給了其他藥企以警示，哪怕熬過了一、二期臨床試驗，也可能在三期出現“滑鐵盧”；另一方面，PD-1不僅價格“內卷”，適應癥也在“內卷”，默沙東“讓開了道”后，藥企正等待突圍。

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責任編輯：Rex_01